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《分子细胞》发表卿国良课题组癌症研究新成果
编辑:www.4001.com  发布时间:2016-10-24  来源:  阅读次数:

10月23日,4001百老汇会员登入卿国良教授课题组在Cell杂志子刊Molecular Cell (IF=13.958)上在线发表最新研究成果。文章报道了Polo样激酶1(PLK1)与癌蛋白MYC之间形成正向反馈调控的分子机制,并提出一种联合给药靶向治疗肿瘤的新模式。这项研究不但揭示了癌症发生发展的新机制,而且为精准治疗MYC高表达癌症的临床研究提供了重要的科学依据。
        该论文题为Polo-like Kinase-1 Regulates Myc Stabilization and Activates a Feedforward Circuit Promoting Tumor Cell Survival。4001百老汇会员登入卿国良教授为该论文的通讯编辑,博士后肖代彪为该论文的第一编辑。
        癌基因MYC(编码癌蛋白MYC)在超过70%的癌症中被异常激活。众多细胞水平和模式动物研究表明,癌基因MYC对肿瘤形成必不可少,干预MYC的表达或活性,可显著甚至完全抑制肿瘤的发生和发展。然而目前尚无直接靶向MYC的药物,进一步寻找替代策略靶向MYC势在必行。
        该研究成果揭示,PLK1与MYC形成正反馈信号环路,诱导癌症发生发展。在分子水平上,PLK1磷酸化E3泛素连接酶Fbw7,诱导Fbw7自身多聚泛素化降解,增强Fbw7促癌底物(如MYC、cyclin E、Mcl1等)的蛋白稳定性;同时,MYC作为转录因子能够直接激活PLK1 mRNA的转录表达,从而进一步稳定放大MYC的促癌活性。靶向PLK1可打断这一正反馈环路,促进肿瘤细胞凋亡。
        激酶抑制剂的抗肿瘤功效易发生耐药,常常考虑联合用药的策略。Bcl2抑制剂ABT199已被美国FDA批准上驶岈其抗肿瘤效应依赖于癌细胞中Mcl1的低表达,而众多癌细胞中Mcl1常常出现高表达,这就限制了Bcl2抑制剂的临床应用。此项研究发现,抑制PLK1不仅下调MYC而且降低Mcl1水平,首次提出PLK1抑制剂与Bcl2抑制剂联合用药可有效协同治疗MYC高表达的肿瘤。更为可喜的是,PLK1抑制剂BI6727已进入美国FDA绿色加速通道的临床试验用于治疗急性髓系细胞白血病;这两种靶向药物的联合使用有望为肿瘤的精准治疗开辟新天地。
        该研究工作获得国家自然科学基金面上项目的支撑。


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